Grazie al deep learning , un metodo di intelligenza artificiale (AI) che insegna ai computer a elaborare i dati in un modo che si ispira al cervello umano, i ricercatori del Massachusetts Institute of Technology (MIT) hanno scoperto una classe di composti in grado di uccidere un batterio resistente ai farmaci che causa più di 10.000 morti ogni anno negli Stati Uniti. In uno studio pubblicato su Nature , i ricercatori hanno dimostrato che questi composti potrebbero uccidere lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) coltivato in una piastra di laboratorio e in due modelli murini di infezione da MRSA.
I composti mostrano anche una tossicità molto bassa nei confronti delle cellule umane, rendendoli candidati farmacologici particolarmente indicati. Un’innovazione chiave del nuovo studio è che i ricercatori sono stati anche in grado di capire quali tipi di informazioni utilizzava il modello di deep learning per fare previsioni sulla potenza degli antibiotici. Questa conoscenza potrebbe aiutare chi fa ricerca a progettare ulteriori farmaci che potrebbero funzionare anche meglio di quelli identificati dal modello.
Che cos’è l’antibioticoresistenza
L’antibioticoresistenza un fenomeno naturale biologico di adattamento di alcuni microrganismi, che acquisiscono la capacità di sopravvivere o di crescere in presenza di una concentrazione di un agente antibatterico. Ormai è diventato uno dei problemi che rendono insonni le notti di ricercatori, medici e decisori politici della sanità a livello mondiale: soltanto in Italia, si stima che microbi sempre più aggressivi e farmaci sempre meno efficaci (a causa anche dell’uso scriteriato di antibiotici) siano responsabili di circa 15mila decessi l’anno.
Secondo gli ultimi dati dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), la percentuale di infezioni dovute a MRSA è peggiorata del 14% , passando dal 21% nel 2016 al 35% nel 2020 a livello globale. E, come indicato dall’OMS stessa, nel 2050 l’antibioticoresistenza sarà la prima causa di morte a livello globale, con 10 milioni di decessi.
Il ruolo dell’Intelligenza artificiale
Lo sviluppo di nuovi farmaci è un processo complesso, costoso e dai tempi lunghi (10 anni in media). Negli ultimi 5 anni, l’Intelligenza artificiale è scesa in campo per la scoperta di nuove molecole da usare come farmaci.Con la sua capacità di calcolo, l’AI può analizzare enormi set di dati per identificare potenziali candidati farmacologici e prevedere la loro efficacia.
I modelli di apprendimento automatico (machine learning) possono simulare interazioni molecolari e valutare la sicurezza ed efficacia dei nuovi farmaci, accelerando notevolmente il processo di sviluppo di farmaci.
Scoprire 7 nuovi antibiotici nell’arco di 7 anni
L’obiettivo del progetto guidato da James Collins, professore di Ingegneria e scienza medica Termeer presso l’Istituto di Ingegneria medica e scienza (IMES) e il Dipartimento di ingegneria biologica del MIT, è scoprire nuove classi di antibiotici contro sette tipi di batteri mortali, nell’arco di sette an ni.
«L’intuizione qui è stata che potevamo vedere cosa veniva appreso dai modelli per fare le loro previsioni secondo cui alcune molecole sarebbero diventate buoni antibiotici. Il nostro lavoro fornisce una struttura efficiente in termini di tempo, risorse e meccanica, dal punto di vista della struttura chimica, in modi che non abbiamo avuto finora», afferma.
Felix Wong, assegnista di ricerca presso l’IMES e il Broad Institute del MIT e Harvard, ed Erica Zheng, dell’IDMP (Infectious Disease and Microbiome Program), Broad Institute del MIT and Harvard, Cambridge, sono gli autori principali dello studio, che fa parte del progetto Antibiotics-AI.
Previsioni spiegabili
L’MRSA, che infetta ogni anno più di 80.000 persone negli Stati Uniti, spesso causa infezioni della pelle o polmonite. I casi gravi possono portare a sepsi. Negli ultimi anni, Collins e i suoi colleghi della Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health (Jameel Clinic) del MIT hanno iniziato a utilizzare il deep learning per cercare di trovare nuovi antibiotici.
Il loro lavoro ha prodotto potenziali farmaci contro l’Acinetobacter baumannii , un batterio che si trova spesso negli ospedali, e molti altri batteri resistenti ai farmaci . Questi composti sono stati identificati utilizzando modelli di deep learning in grado di imparare a identificare le strutture chimiche associate all’attività antimicrobica. I modelli poi analizzano milioni di altri composti, generando previsioni su quali potrebbero avere una forte attività antimicrobica.
Si tratta di un tipo di ricerca molto fruttuosa, ma un limite a questo approccio è che i modelli sono «scatole nere» (black box), il che significa che non c’è modo di sapere su quali caratteristiche il modello ha basato le sue previsioni. Se gli scienziati sapessero come i modelli fanno le loro previsioni, potrebbe essere più facile per loro identificare o progettare ulteriori antibiotici. «Ciò che ci proponevamo di fare in questo studio era aprire la scatola nera», afferma Wong. «Questi modelli consistono in un numero molto elevato di calcoli che imitano le connessioni neurali e nessuno sa veramente cosa succede sotto il cofano».
Testati 39 mila composti
Innanzitutto, i ricercatori hanno addestrato un modello di deep learning utilizzando set di dati estesi. Hanno generato questi dati di addestramento testando l’attività antibiotica di circa 39.000 composti contro l’MRSA, quindi hanno inserito questi dati, oltre alle informazioni sulle strutture chimiche dei composti, nel modello. «È possibile rappresentare praticamente qualsiasi molecola come una struttura chimica e anche dire al modello se quella struttura chimica è antibatterica o meno», dice Wong. «Il modello è addestrato su molti esempi come questo. Se poi gli dai una nuova molecola, una nuova disposizione di atomi e legami, può dirti la probabilità che si prevede che quel composto sia antibatterico».
Algoritmi potenti
Per capire come il modello stava facendo le sue previsioni, i ricercatori hanno adattato un algoritmo noto come ricerca ad albero Monte Carlo, che è stato utilizzato per contribuire a rendere più spiegabili altri modelli di deep learning, come AlphaGo. Questo algoritmo di ricerca consente al modello di generare non solo una stima dell’attività antimicrobica di ciascuna molecola, ma anche una previsione per cui le sottostrutture della molecola probabilmente rappresentano tale attività. Per restringere ulteriormente il pool di farmaci candidati, i ricercatori hanno addestrato tre ulteriori modelli di deep learning per prevedere se i composti fossero tossici per tre diversi tipi di cellule umane.
Combinando queste informazioni con le previsioni sull’attività antimicrobica, i ricercatori hanno scoperto composti che potrebbero uccidere i microbi pur avendo effetti avversi minimi sul corpo umano. Utilizzando questa raccolta di modelli, i ricercatori hanno esaminato circa 12 milioni di composti, tutti disponibili in commercio. Da questa raccolta, i modelli hanno identificato composti di cinque classi diverse, in base alle sottostrutture chimiche all’interno delle molecole, che si prevede fossero attivi contro l’MRSA.
I test su 280 composti
I ricercatori hanno a cquistato circa 280 composti e li hanno testati contro l’MRSA coltivato in una piastra da laboratorio, consentendo loro di identificarne due, della stessa classe, che sembravano essere candidati antibiotici molto promettenti. Nei test su due modelli di topo, uno di infezione cutanea da MRSA e uno di infezione sistemica da MRSA, ciascuno di questi composti ha ridotto la popolazione di MRSA di un fattore 10. Gli esperimenti hanno rivelato che i composti sembrano uccidere i batteri interrompendo la loro capacità di mantenere un gradiente elettrochimico attraverso le membrane cellulari. Questo gradiente è necessario per molte funzioni cellulari critiche, inclusa la capacità di produrre ATP (adenosina trifosfato, molecola che le cellule utilizzano per immagazzinare energia).
Un candidato antibiotico scoperto dal laboratorio di Collins nel 2020, l’alicina, sembra funzionare con un meccanismo simile ma è specifico per i batteri Gram-negativi (batteri con pareti cellulari sottili). L’MRSA è un batterio Gram-positivo, con pareti cellulari più spesse. «Abbiamo prove piuttosto evidenti che questa nuova classe strutturale è attiva contro i patogeni Gram-positivi dissipando selettivamente la forza motrice dei protoni nei batteri», afferma Wong. «Le molecole attaccano selettivamente le membrane cellulari batteriche, in un modo che non provoca danni sostanziali alle membrane cellulari umane. Il nostro approccio di deep learning potenziato ci ha permesso di prevedere questa nuova classe strutturale di antibiotici e di scoprire che non è tossica contro le cellule umane».